Des chercheurs ont découvert un processus clé par lequel de nouveaux gènes issus de l’ADN non codant pour des protéines subissent des mutations permettant leur exportation du noyau vers le cytoplasme cellulaire, où ces nouveaux gènes peuvent être traduits en polypeptides. Dans cette étude, les chercheurs montrent que, loin d’être accessoires, les produits de ces nouveaux gènes jouent souvent un rôle essentiel dans des caractéristiques phénotypiques clés, comme l’augmentation de la taille du cerveau dans les gènes de novo spécifiques à l’homme, issus de l’ADN non codant pour des protéines. Cependant, avant que ces gènes ne puissent devenir de nouveaux produits protéiques, ils doivent subir des modifications pour échapper à la localisation nucléaire qui leur est attribuée, typiquement celle des longues séquences d’ARN non codant. L’étude élucide les mutations nécessaires à cette exportation nucléaire, permettant aux nouveaux gènes d’accéder à la machinerie de traduction des ribosomes, et démontre, à travers des expériences de knock-out et de surexpression, le rôle fonctionnel des gènes de novo issus de l’ADN non codant dans le développement des organismes, comme l’élargissement du cortex cérébral chez l’humain.
L’origine des nouveaux gènes codant pour des protéines de novo était autrefois considérée comme tellement improbable qu’elle frôlait l’impossible. Cela constituait l’une des principales raisons pour lesquelles l’évolution graduelle était privilégiée par rapport à la spéciation ponctuée, car on pensait qu’il fallait des millions d’années pour qu’un produit génétique utile émerge par les processus aveugles et aléatoires mis en avant par la théorie conventionnelle. Cependant, en moins d’une décennie, et surtout au cours des cinq dernières années, cette vision a été renversée par des preuves abondantes de duplication de gènes, de mécanismes d’épissage alternatif et de préadaptation de l’ADN non codant dans diverses lignées eucaryotes, permettant de générer de nouveaux produits génétiques fonctionnels. Plutôt qu’un événement extrêmement rare, il est désormais évident qu’il existe un flux relativement constant de proto-gènes mis à l’épreuve sur le terrain de la sélection naturelle. Il est intéressant de noter qu’il a été découvert que la néosynthèse de produits génétiques peut se produire à partir de sections d’ADN codant pour de longs transcrits d’ARN apparemment inutiles (ce que l’on appelle de longs ARN non codants, ou lncRNA).
Le phénomène de la naissance de gènes de novo à partir d’ADN non codant pour des protéines est surprenant, car la forme structurelle générique des protéines est l’amyloïde. On s’attend donc à ce que des polypeptides aléatoires soient toxiques, à l’image des plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Pourtant, il est désormais évident que des produits génétiques utiles et non toxiques peuvent effectivement émerger de novo à partir de séquences non codantes pour des protéines [1]. Ces nouveaux produits apparaissent souvent comme des produits génétiques pleinement fonctionnels, avec peu ou pas de phases d’acclimatation intermédiaires, dans un mode d’émergence de type « tout ou rien ». Cela invalide les théories d’exaptation évolutive progressive et soutient le modèle de préadaptation, qui propose l’existence de caractéristiques exagérées semblables à celles des gènes dans les nouveaux gènes, ainsi qu’une transition « tout ou rien » vers la fonctionnalité [2].
Bien que la duplication des gènes soit souvent signalée comme le mécanisme prédominant de l’origine des nouveaux gènes [3, 4], de nombreuses données montrent désormais que de nouvelles protéines évoluent également à partir de régions d’ADN non codant pour des protéines [5, 6, 7]. Contrairement à la duplication de gènes— où de nombreux éléments nécessaires à l’initiation de la transcription, à l’épissage et à l’édition de l’ARN messager (ARNm), ainsi qu’à l’exportation nucléaire des ribonucléoprotéines, sont déjà présents— le processus de création de gènes de novo à partir de longues séquences d’ARN non codant est surprenant. En effet, de nombreux éléments transcriptionnels et de traitement de l’ARNm indispensables pour générer un transcrit de gène fonctionnel ne sont pas présents. Ils doivent être créés à partir de zéro (synthèse de novo), ce qui nécessite des mutations fonctionnelles clés pour permettre l’épissage et l’édition corrects des séquences d’ARN en transcrits d’ARNm valides.
Afin d’élucider ce processus et de démontrer comment des produits génétiques fonctionnels peuvent être générés à partir de séquences d’ADN non codantes, une étude publiée dans Science [et reprise dans Nature Ecology & Evolution, 8] a identifié un gène spécifique à l’homme jouant un rôle clé dans le développement de grands cerveaux complexes, issu d’un long ARN non codant. Les auteurs de l’étude ont démontré que ce gène provient de l’ARNnc, en mettant en évidence l’homologie entre ce gène et des séquences spécifiques d’ARNnc, ainsi qu’en identifiant des modifications clés dans les séquences liées à l’épissage de l’ARN ayant permis l’exportation nucléaire de l’ARN. Grâce à l’introduction de nouveaux éléments d’épissage, les séquences d’ARNnc sont modifiées, leur permettant de quitter le noyau, où elles accèdent au ribosome, devenant ainsi des transcrits d’ARNm fonctionnels. Le résultat le plus surprenant de l’étude est peut-être que ces gènes nouvellement générés (de novo) à partir de longues séquences d’ARN non codant possèdent une fonctionnalité biologique.
Pour cette dernière caractéristique, l’équipe de recherche a identifié 74 nouveaux gènes spécifiques à l’homme et/ou aux hominoïdes, dont la moitié est apparue après la divergence ancestrale entre les lignées humaine et chimpanzé. En sélectionnant l’un de ces 74 gènes, spécifique à l’homme et exprimé lors du développement cérébral, l’équipe a démontré expérimentalement que l’inactivation ou la surexpression de ce gène dans des cellules souches embryonnaires humaines accélérait ou retardait, respectivement, la maturation neuronale des organoïdes corticaux. En outre, lorsque ce gène était exprimé de manière ectopique chez des souris transgéniques, les organismes testés développaient des cerveaux plus volumineux avec une structure corticale plus complexe, incluant des circonvolutions — une caractéristique humaine typique de la morphologie du cortex cérébral.
L’étude démontre donc comment un réservoir de proto-gènes issus de séquences d’ADN non codant peut être rapidement exapté en ARNm fonctionnel et en nouvelles protéines, soutenant des changements phénotypiques clés dans la spéciation, tels que le développement de cerveaux complexes plus volumineux, caractéristiques de la lignée humaine. La préadaptation de ce réservoir de proto-gènes est particulièrement intrigante et soulève de nombreuses questions, car elle suggère que l’exaptation de séquences d’ADN non codant n’est peut-être pas entièrement aléatoire. Elle semble plutôt indiquer l’existence d’un mécanisme naturel actif pour générer des proto-gènes susceptibles d’être rapidement exaptés selon le modèle « tout ou rien » de la préadaptation.
Références
[1] McLysaght, A. & Guerzoni, D. New genes from non-coding sequence: the role of de novo protein-coding genes in eukaryotic evolutionary innovation. Phil. Trans. R. Soc. B 370, 20140332 (2015), DOI: 10.1098/rstb.2014.0332
[2] Wilson, B. A., Foy, S. G., Neme, R. & Masel, J. Young genes are highly disordered as predicted by the preadaptation hypothesis of de novo gene birth. Nat. Ecol. Evol. 1, 0146–0146 (2017) https://doi.org/10.1038/s41559-017-0146
[3] Chen, S., Krinsky, B. H. & Long, M. New genes as drivers of phenotypic evolution. Nat. Rev. Genet. 14, 645–660 (2013)
[4] Long, M., Betran, E., Thornton, K. & Wang, W. The origin of new genes: glimpses from the young and old. Nat. Rev. Genet. 4, 865–875 (2003)
[5] Li, C. Y. et al. A human-specific de novo protein-coding gene associated with human brain functions. PLoS Comput. Biol. 6, e1000734 (2010)
[6] Xie, C. et al. Hominoid-specific de novo protein-coding genes originating from long non-coding RNAs. PLoS Genet. 8, e1002942 (2012)
[7] Carvunis, A. R. et al. Proto-genes and de novo gene birth. Nature 487, 370–374 (2012)
[8] N. A. An et al., “De novo genes with a lncRNA origin encode unique human brain developmental functionality,” Nat Ecol Evol, pp. 1–15, Jan. 2023, doi: 10.1038/s41559-022-01925-6
